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De tal palo, tal astilla

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Introducción1

Las plagas han sido desde tiempos inmemoriales un problema para la agricultura. Los fósiles confirman la presencia de moscas que preceden a los humanos en este mundo. El primer ejemplo de control de plagas se remonta a la época en que un ser humano mató por primera vez a un mosquito o aplastó una mosca molesta. Desde que los humanos se dedicaron a la agricultura, se dieron cuenta de los peligros de las plagas para los cultivos alimentarios, y comenzaron a idear formas de repeler esas criaturas dañinas. Casi todas las civilizaciones han empleado métodos químicos o biológicos como medidas para el control de plagas, por ejemplo, los antiguos sumerios que usaron compuestos de azufre para matar insectos y en el 1200 a.C., los chinos emplearon hormigas depredadoras contra las plagas de escarabajos y orugas.

En la época medieval la ignorancia y la superstición llevaron a considerar las plagas como un castigo de Dios, y la lucha contra las mismas decayó. No fue hasta el Renacimiento, con el despertar científico, cuando el control de plagas volvió a cobrar fuerza, y se emplearon sustancias orgánicas e inorgánicas, como por ejemplo, la nicotina y el arsénico, para combatir diversas plagas de insectos.

El uso de pesticidas para combatir las plagas progresó notablemente gracias al descubrimiento, a finales del siglo XIX, de algunos insecticidas sintéticos, como por ejemplo, el DDT, y a la búsqueda, a principios del siglo XX, de nuevos pesticidas, que condujo al desarrollo de los pesticidas organofosforados y al descubrimiento de los agentes neurotóxicos de guerra.

Pero nuestra historia comienza en los años 1900 con el aprovechamiento de las propiedades insecticidas del jabón.

 

 

Del jabón a los pesticidas2,3

El jabón líquido o fácilmente soluble (soft soap), generalmente elaborado por saponificación de los ácidos grasos con hidróxido potásico resultó ser muy efectivo como insecticida y acaricida para combatir el pulgón, la cochinilla, la mosca blanca, los trips y la araña roja, entre otros, en diferentes tipos de plantaciones, por ejemplo, en las de lúpulo. El jabón potásico es biodegradable e inocuo, actúa por contacto reblandeciendo la cutícula protectora de los insectos, provocando su asfixia, sin dañar a otros insectos beneficiosos como las abejas o sus propios predadores naturales, útiles también para controlar la plaga. Además es una fuente de potasio para las plantas.

En 1912, uno de los principales productores de jabón en Reino Unido, la empresa Chiswick Polish Co. Ltd., percibió en ello una oportunidad de desarrollo, y compró un terreno en Yalding una localidad situada en el condado de Kent, en Inglaterra, que estaba bien comunicado por carretera, ferrocarril y río, para levantar en él una fábrica para la producción jabón potásico.

Poco después, en 1914, Chiswick Polish Co. Ltd. fue vendida a un consorcio compuesto principalmente por productores locales de fruta y lúpulo, y pasó a llamarse Yalding Manufacturing Co. Ltd.. Continuó con la fabricación de su conocida marca de jabón potásico, pero extendió su gama de producción para incluir otras actividades como el lavado de fruta y lúpulo, los fungicidas y los insecticidas.

Tras el descubrimiento por parte del profesor Ian McDougall, de McDougall Bros de Manchester, de las propiedades insecticidas del tubli​ (Derris elliptica, una especie de árbol del género Derris, originario de la India), la fábrica de Yalding Manufacturing Co. Ltd. se fusionó con McDougall Bros, en 1921, para convertirse en McDougall & Yalding Ltd..

Tras el descubrimiento en 1885 del poder fungicida de los compuestos de cobre (Mezcla Bordeaux, sulfato de cobre, hidróxido de calcio y agua) muchas empresas se interesaron por la protección de los cultivos, y en 1927, McDougall & Robertson, William Cooper & Nephews, McDougall & Yalding Ltd., Tomlinson & Hayward Ltd., y Abol Ltd. se fusionaron para formar Cooper, McDougall & Robertson Ltd..

En los años siguientes, la empresa ICI (Imperial Chemical Industries) empezó a interesarse por el desarrollo de nuevos productos químicos para la protección de cultivos, en competencia con la empresa Cooper, McDougall & Robertson. Para poner fin a esta competencia, en junio de 1937 crearon una nueva empresa Plant Protection Ltd., y la fábrica de Yalding quedó primero bajo el control de la División de Colorantes de ICI (ICI Dyestuffs Division), para pasar finalmente a la División de Productos Químicos Generales de ICI (ICI General Chemicals Division). En 1964, ICI decidió fusionar sus intereses de producción y protección de cultivos, y Plant Protection Ltd. pasó a formar parte de la División Agrícola de ICI. Finalmente, en 1987, tras la adquisición de Stauffer Chemical Company, y de acuerdo con la campaña de imagen corporativa de ICI, el nombre Plant Protection desapareció, y la empresa pasó a operar globalmente como ICI Agrochemicals. En junio de 1993, ICI escindió sus negocios, y los productos farmacéuticos, agroquímicos, semillas y productos biológicos se transfirieron a una empresa nueva e independiente llamada Zeneca, que posteriormente se fusionó, en 1999, con Astra AB para formar AstraZeneca.

La empresa Plant Protection Ltd, creada en 1937, subsidiaria de ICI y de Cooper, McDougall & Robertson, realizó hasta su desaparición importantes descubrimientos, destacando entre ellos el amitón, un poderoso pesticida que condujo al desarrollo del famoso agente neurotóxico VX.

 

 

PPL (Plant Protection Limited) y el amitón4,5

Después de la Segunda Guerra Mundial, las industrias de pesticidas e insecticidas se expandieron rápidamente, y muchas compañías comenzaron a trabajar en compuestos organofosforados. Entre 1952 y 1953, al menos tres empresas (Geigy, ICI y Sandoz)6 identificaron un grupo de ésteres organofosforados (con un grupo –S-2-dialquilaminoetilo), con una potente actividad insecticida, especialmente contra los ácaros. Después de que estas sustancias fueran patentadas, y sus propiedades publicadas en la literatura abierta, algunas de ellas se comercializaron como insecticidas6:

  • «Process for the production of basic thiophosphoric or dithiophosphoric acid esters», J. R. Geigy, AG., British patent no. 740563 (app. March 1952).
  • «New basic esters of phosphorus containing acids», R. Ghosh, (I.C.I. Ltd.), British patent no. 738839 (app. November 1952).
  • «Pest control agents», Sandoz Ltd., British patent no. 781471 (app. May 1953).

Una de estas sustancias fue un candidato a acaricida, que recibió el nombre de amitón (O,O-diethyl-S-2-diethylaminoethyl phosphorothiolate), descubierto por los químicos Ranajit Ghosh y J. F. Newman, que trabajaban en la Plant Protection Limited (PPL) en Yalding, Kent. Recordemos que PPL era una compañía subsidiaria de ICI y de Cooper, McDougall & Robertson (CMR), creada en 1937 para poner fin a la competencia entre ambas en la producción de pesticidas. Ghosh probablemente sintetizó el amitón a principios de 1952, aunque hay quien afirma que fue sintetizado en 19487. PPL no solicitó la patente sobre el compuesto hasta noviembre de 1952, y los detalles acerca del amitón no se publicaron hasta 1955, cuando éste ya estaba protegido por varias patentes que cubrían su método de síntesis:

  • «New Basic Esters of Phosphorus-Containing Acids», Ranajit Ghosh, British Patent Number 738839, Application Date: November 19, 1952.
  • «Manufacture of Basic Esters of Phosphorothiolic Acid», Ranajit Ghosh, British Patent Number 763516, Application Date: July 16, 1954.
  • «New Pesticidal Basic Esters of Phosphorothiolothionic Acid», Ranajit Ghosh, British Patent Number 763516 Application Date: July 16, 1954.

Estructura del amitón (también conocido como C-11, VG, T-2274, R-5158 ó EA 1508), fosforotiolato de O,O-dietilo y S-2-dietilaminoetilo

 

En 1954, ICI comercializó como insecticida una forma del amitón (la sal de hidrógeno oxalato) con el nombre comercial Tetram®. Tres años más tarde, Nature informó que PPL estaba fabricando un «nuevo» pesticida con los nombres comerciales Tetram® e «ICI Amitón», que tenía una alta toxicidad para el hombre, pero un gran poder insecticida, en gran medida específico para la araña roja y otros ácaros, y para los insectos escamosos, y que tenía poco efecto sobre los depredadores de insectos8.

Tetram (hidrógeno oxalato de fosforotiolato de O,O-dietilo y S-2-dietilaminoetilo)9

 

Para la síntesis del amitón se utilizan métodos que parten de fosforotiono derivados que finalmente por isomerización conducen al amitón10:

Otra ruta para su síntesis es la reacción del dietilfosfito de sodio con el tiocianato de 2-dietilaminoetilo:

El amitón no tuvo el éxito esperado como insecticida. No solo era altamente tóxico para los humanos, sino que se absorbía fácilmente a través de la piel hacia el torrente sanguíneo, lo que le hacía demasiado peligroso para el uso agrícola. Todo indica que pese a ser un excelente insecticida sistémico contra artrópodos succionadores, como los ácaros y los insectos escamosos, y pese a la ausencia de accidentes durante sus ensayos, la toxicidad intrínseca del material (su LD50 oral en ratas es ~ 3 mg/kg)7 resultaba demasiado elevada como para permitir su explotación comercial, y en consecuencia, el producto fue retirado del mercado allá por el año 19586. Una elevada toxicidad percutánea no es una buena cualidad para un buen insecticida, pero en cambio si lo es para un buen agente químico de guerra.

 

 

De tal palo tal astilla4,5,6

Los compuestos del tipo «amitón» rápidamente atrajeron la atención de los laboratorios militares, por la mayor toxicidad que llevaba la introducción de un átomo de nitrógeno básico en la molécula del compuesto organofosforado, efecto que provocó un considerable interés en las teorías sobre la inhibición de la colinesterasa que en ese momento se estaban desarrollando.

Varios grupos de investigación, entre ellos un equipo del Instituto I. M. Sechenov de Leningrado, que en 1955 habían empezado a estudiar diversos compuestos similares al amitón, habían vaticinado un aumento de la actividad inhibidora de la colinesterasa para este tipo de compuestos11.

Ya que los compuestos del tipo del sarín (alquilfosfonofluoridatos de O-alquilo) habían mostrado poseer una mayor actividad inhibidora que los fluorofosfatos de O,O’-dialquilo, posiblemente debido a la presencia de una cadena alquílica unida directamente al átomo de fósforo, parecía un desarrollo lógico en el estudio del potencial tóxico de la cadena S-2-dialquilaminoetilo, pasar de las estructuras del tipo «fosforotiolatos de O,O’-dialquilo», como las de los análogos del amitón, a las estructuras del tipo «alquilfosfonotiolatos de O-alquilo»:

Fluorofosfato de O,O-diisopropilo, DFP

Metilfosfonofluoridato de O-isopropilo, sarín

fosforotiolatos de dialquilo

alquilfosfonotiolatos de alquilo

amitón, VG

fosforotiolato de O,O-dietilo y S-2-dietilaminoetilo

VE

etilfosfonotiolato de O-etilo y S-2-dietilaminoetilo

 

En 1954 diversos investigadores de los campos académico, industrial y militar dieron este paso, casi al mismo tiempo12:

  • Ranajit Ghosh y J. F. Newman de la empresa ICI publicaron un artículo («A New Group of Organophosphate Pesticides», Chemistry and Industry, 1955, 118) que daba detalles de esta clase de compuestos;
  • El químico alemán Gerhard Schrader y su equipo preparaban el metilfosfonotiolato de O-isopropilo y de S-2-dietilaminoetilo, en la Farbenfabriken Bayer AG:

  • El químico sueco Lars-Erik Tammelin preparaba el metilfosfonotiolato de O-etilo y de S-2-dietilaminoetilo (VM), y el metilfosfonotiolato de O-isopropilo y de S-2-dimetilaminoetilo, en el Laboratorio de Defensa de Guerra Química del gobierno sueco:

VM

  • Ranajit Ghosh en la empresa ICI preparaba el etilfosfonotiolato de O-etilo y de S-2-dietilaminoetilo (VE), sobre el cual se presentó una solicitud de patente a su debido tiempo («New basic ester of thiophosphonic acids and salts thereof», Rajanit Ghosh, ICI Ltd., British patent no. 797603, applied June 1955), que posteriormente interfirió con una solicitud de patente realizada por el G. Schrader («Phosphonic acid esters», K. Schegk, H. Schlar & G. Schrader, Farbenfabriken Bayer AG., British patent no. 847550, applied June 1957). Al igual que sucedía con el amitón, este compuesto tenía una poderosa acción acaricida, pero era aún más tóxico para los mamíferos. Cuando se concedió la patente sobre este nuevo compuesto y sus congéneres, el amitón ya había sido retirado del mercado debido a su peligrosa toxicidad para el hombre, especialmente a través de la piel:

VE

PPL informó, a través de su empresa matriz ICI, de la existencia del amitón al Establecimiento Experimental de Defensa Química (Chemical Defence Experimental Establishment, CDEE) en Porton Down muy probablemente a finales de 1952 o principios de 1953.

La solicitud de colaboración a la industria solicitada en 1951 por el gobierno británico a través del Ministerio de Abastecimiento y Porton Down había generado poco interés, así que antes de reiterar de nuevo la solicitud de colaboración a la industria en 1953, para asegurar la confidencialidad, el Ministerio de Abastecimiento estableció un sistema de códigos comerciales («C-xx») para identificar a cada compuesto antes de su remisión a Porton Down para su estudio. El primer compuesto tratado bajo el nuevo sistema, el compuesto R-5158, recibió el código C-11.

Una vez que el C-11 (el amitón), fue transferido a Porton Down, recibió el nombre, en clave militar, de VG. La «V» aparentemente significaba «venomous» («venenoso») debido a su toxicidad por contacto con la piel. Los miembros de la Junta Asesora de Defensa Química observaron que C-11 (T-2274) y otro compuesto similar designado T-2290, que más tarde recibiría el nombre en clave de agente VE, eran «con mucho» los compuestos más peligrosos por contacto con la piel desnuda. Por lo tanto, a finales de 1953, Porton Down ya era consciente de las propiedades tóxicas del agente VE, que aunque tenía importantes propiedades insecticidas, resultaba para los mamíferos aún más tóxico que el propio VG (amitón). Como resultado, el VE reemplazó al VG como candidato a agente químico de guerra. PPL continuó sus trabajos de desarrollo en esta área y, en junio de 1955, Ghosh solicitó una patente sobre el VE. Lo que no está claro es si los científicos militares del CDEE sintetizaron el VE de forma independiente modificando el VG (amitón), o si PPL descubrió el VE y lo transfirió a Porton Down . Posteriormente, los científicos de Porton identificaron sustancias que eran aún más tóxicas que VE al hacer modificaciones en la estructura molecular del VG.

Los documentos disponibles dejan sin respuesta muchas preguntas importantes acerca de la transferencia de tecnología de la industria civil a la industria militar. Existen ambigüedades con respecto a cuánta información sobre el amitón y el agente VE fue transferida por PPL a Porton Down, y cuánta información adquirió Porton Down por sí mismo. Todo lo que se puede afirmar con certeza es que el uso de la sustancia química C-11 se transfirió de PPL a Porton Down en algún momento entre 1951 y 1953, muy probablemente a finales de 1952 o principios de 1953.

En mayo de 1954, en virtud del acuerdo tripartito de 1936, el gobierno británico pasó la información sobre el VG (amitón) y el VE, constituyentes de lo que habían denominado serie C11, a los científicos aliados del Arsenal Edgewood (Edgewood Arsenal) de los Estados Unidos, y de la Estación Experimental en Suffield (Suffield Experimental Station) de Canadá.

En julio de 1956, los científicos militares del Arsenal Edgewood habían sintetizado aproximadamente cincuenta agentes nerviosos de la serie V, incluidos los denominados con los códigos «VE», «VG», «VM», «VP», «VR», «VS» y «VX», y los estudió detalladamente para obtener la mejor combinación de características militarmente deseables, tales como toxicidad, estabilidad en almacenamiento, persistencia en el campo de batalla y facilidad de fabricación. En febrero de 1957, el Comando de Investigación y Desarrollo del Ejército (Army Research and Development Command) seleccionó el VX como el agente de «tipo V» (persistente) en el que concentrar el trabajo adicional, incluido el desarrollo de plantas piloto de producción y estudios acerca de su diseminación. El VX, a diferencia de los agentes de la serie G, es un líquido poco volátil y, por tanto, muy persistente en la zona en la que es utilizado. Además, se comprobó que el VX aplicado en piel era unas cien veces más tóxico que el sarín y unas dos veces más tóxico que éste por vía inhalatoria13,14.

 

VG, amitón, C-11, T-2274, R-5158, EA 1508

VE, EA 1517, T-2290

VM, EA 1664, T-2347

VP, EA 1511

VS, EA 1677, T-2448

Vx, EA 1699, T-2370

VX, EA 1701, T-2445

CVX, Chinese VX

RVX, VR , Russian VX, soviet V-gas, substance 33, R-33, agent «November»

 

La estructura química exacta del VX era un secreto militar. En 1957, los servicios de inteligencia de la Unión Soviética obtuvieron información detallada de los agentes neurotóxicos de la serie V, y en los años sesenta desarrollaron un agente similar, conocido como RVX, VX soviético (ruso), R-33 o agente 33. En diciembre de 1972 dio comienzo la producción de VX ruso a gran escala en Novocheboksarsk (Chuvashia), que finalizaría en 198713,14.

La explicación habitual de las discrepancias entre el VX occidental y el VX ruso, es que la inteligencia militar soviética había obtenido la fórmula empírica, C11H26NO2PS, del agente VX estadounidense pero no su estructura química, lo que llevó a los químicos soviéticos a una estructura química similar pero no idéntica a la del VX13:

 

VX

RVX, R-33

 

Otra hipótesis más probable es que los soviéticos conocían la estructura química correcta del VX, pero eran incapaces de fabricarlo con la tecnología química de que disponían y optaron por sintetizar una variante estructural de VX utilizando un método diferente. Una tercera hipótesis es que los soviéticos desarrollaron deliberadamente un análogo del VX en la creencia de que los sistemas de detección desarrollados para el agente VX no detectarían el R-33. Los estudios toxicológicos llevados a cabo más tarde concluyeron que el VX soviético, inhibía la acetilcolinesterasa de manera irreversible y mucho más rápida que el VX occidental, lo que le haría más letal que éste último13.

 

 

 

 

Referencias

  1. «The History Of Pest Control», Ameri-Tech, https://ameritechpest.com/the-history-of-pest-control.html
  2. «Chiswick Soft Soap and Polish Company – (former) ICI Yalding site», http://wikimapia.org/29746085/Chiswick-Soft-Soap-and-Polish-Company-former-ICI-Yalding-site
  3. «Report – Yalding Agrochemical Laboratory – Update – Nov 2019», https://www.28dayslater.co.uk/threads/yalding-agrochemical-laboratory-update-nov-2019.120767/
  4. «Double-Edged Innovations-Preventing the Misuse of Emerging BC Technologies»-Jonathan B. Tucker, Defense Threat Reduction Agency, 2010, https://apps.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/a556984.pdf
  5. «Innovation, Dual Use, and Security-Managing the Risks of Emerging Biological and Chemical Technologies», Jonathan B. Tucker, The MIT Press, 2012.
  6. «The problem of Chemical and Biological Warfare», Volume I. The Rise of CB Weapons, «V-Agent Nerve Gases», Julian Perry Robinson, SIPRI, 1971.
  7. «Chemistry of Organophosphate Pesticides», C. Fest & K.-J. Schmidt, Springer-Verlag, 1982.
  8. «A New Organophosphorus Insecticide», Nature, 179, 763 (1957)
  9. «The Acute and Subacute Toxicity of Technical O,O-Diethyl S-2-Diethylaminoethyl Phosphorothioate Hydrogen Oxalate (Tetram)», C. Boyd Shaffer & Bob West, Toxicology and Applied Pharmacology 2, 1-13 (1960)
  10. «The Preparation and Isomerization of Some Basic Esters of O,O’-Diethyl Hydrogen Phosphorothioate», A. Calderbank & R. Ghosh, Chem. Soc., 1960, 637-642
  11. «On the physiological activity of the organophosphorus compounds», E. V. Zeymal, M. Y. Mikhel’son & N. K. Fruyentov, Second conference on the chemistry and use of organic phosphorus compounds, USSR Academy of Sciences, Kazan, 1959.
  12. «A Short History of the Development of Nerve Gases», https://web.archive.org/web/20061112085443/http:/www.mitretek.org/AShortHistoryOfTheDevelopmentOfNerveGases.htm
  13. «War of Nerves, Chemical Warfare from WWI to Al-qaeda», Jonathan B. Tucker, Pantheon Books, 2006
  14. «Armas químicas: La ciencia en manos del mal», René Pita Pita, Plaza y Valdés Editores, 2008

Gerhard Schrader

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Un día como hoy, hace 113 años nació Gerhard Schrader, considerado el padre de los pesticidas modernos y de los agentes neurotóxicos de guerra.

El 25 de febrero de 1903 nacía en Bortfeld, una pequeña localidad de la Baja Sajonia, situada a unos 60 km al este de Hannover, Paul Gerhard (Heinrich) Schrader.

Schrader creció en una familia religiosa protestante y disfrutó de una infancia agradable. Comenzó trabajando en un gimnasio en la localidad de Brunswick para después estudiar química en la Universidad Técnica de esa misma localidad. En octubre de 1928, después de completar su doctorado en ingeniería química en la Universidad de Brunswick, y con tan solo 25 años, comenzó a trabajar en un laboratorio de las fábricas de la Bayer AG en Elberfeld (estas fábricas formaban parte del gran combinado químico de la I.G. Farben que también incluía a otras cinco grandes empresas, Agfa, Chemische Fabrik Griesheim-Elektron, Chemische Fabrik vorm. Weiler Ter Meer, BASF y Hoechst que incluía a su vez Cassella y Chemische Fabrik Kalle).

En las navidades de 1928 se comprometía con Gertrud Ahlers, con la que se casaría en 1929. Un año más tarde, en 1930 nacería su primera hija Wiebke, y en abril de 1935 nacería su segunda hija Kristin.

Schrader se había especializado en química inorgánica, pero en 1930, después de pasar dos años en Elberfeld, fue transferido al principal laboratorio de investigación de la Bayer sobre tintes de naftaleno, en Leverkusen.

Cuando Otto Bayer (químico industrial, que desarrolló la primera síntesis de un poliuretano a partir de diisocianato de 1,6-hexametileno y de 1,4-butanodiol) asumió dirección de las investigaciones en 1934, le asignó la tarea de sintetizar nuevos pesticidas. En aquel momento, el Reich alemán quería liberarse de su dependencia de las importaciones extranjeras en el sector de la alimentación. Para poder lograr esto, después de la transferencia de grandes áreas en el este al terminar la I Guerra Mundial, había que aumentar los rendimientos de las cosechas. A principios de 1930, el Reich alemán había gastado 30 millones de marcos alemanes en pesticidas basados en extractos de plantas (principalmente nicotina), pero esperaba el apoyo de la industria alemana para ser independientes. Al principio, habían obtenido algunos éxitos con algunos fluoruros orgánicos, que resultaron eficaces contra el escarabajo y la polilla, pero no era suficiente.

En Leverkusen, Schrader se aplicó con energía y entusiasmo al nuevo campo de los pesticidas sintéticos. Otto Bayer encargó a Schrader la tarea de desarrollar un fumigante no inflamable que permitiera acabar con los gorgojos en los silos con grano, así como con las pulgas en los buques y salas de estar. Existía un enorme mercado potencial para un producto de ese tipo, pues por entonces los fumigantes más empleados, el formiato de etilo y el óxido de etileno, provocaban algunas veces explosiones en los silos y en otros espacios cerrados.

Los compuestos de flúor habían comenzado a atraer el interés de los químicos. Se habían sintetizado nuevos tintes que contenían flúor, los «freones» eran famosos, el fluoracetato se recomendaba para proteger la lana y ya se habían patentado algunos fluoruros inorgánicos como insecticidas. Por otra parte, a través del Departamento de química Inorgánica de la I. G. Farben se disponía de fluoruro de hidrógeno a escala industrial.

Así pues Schrader consciente de que los compuestos orgánicos que contenían flúor resultaban ser generalmente tóxicos, pensó que podrían ser buenos candidatos para nuevos insecticidas. En 1934, Schrader y su equipo comenzaron a introducir flúor en una amplia variedad de moléculas orgánicas que posteriormente Hans Kükental, biólogo de Leverkusen ensayaba para ver su actividad insecticida. Los primeros compuestos organofluorados que sintetizaron tenían un fuerte poder irritante sobre los ojos y los pulmones, lo que hacía impracticable su empleo como insecticidas. En 1935 sintetizó el 2-fluoroetanol (FCH2CH2OH) y el 2-fluoro-2´-hidroxidietil éter (FCH2CH2OCH2CH2OH) y a pesar de su toxicidad para los mamíferos, el 2-fluoroetanol fue patentado como rodenticida.

Decidió por ello enfocar la investigación sobre los compuestos orgánicos que contenían flúor y azufre. Algunas de las sustancias sintetizadas parecían ser fumigantes efectivos contra diversas plagas de insectos, pero ensayos adicionales demostraron que eran absorbidas por el grano tratado, y éste resultaba entonces inapropiado para el consumo humano. Cuando Schrader trató de aprovechar este inconveniente para desarrollar cereales tóxicos como un veneno para ratas, se encontró que las sustancias absorbidas se evaporaban gradualmente, y se reducía con el tiempo la toxicidad de los granos. Sin desanimarse por estos reveses, Schrader y sus colaboradores continuaron la síntesis sistemática de nuevos compuestos de carbono que contenían azufre como átomo central.

Aunque muchos de estos productos químicos fueron tóxicos para los insectos, ninguno cumplió con los requisitos de seguridad y estabilidad necesarios para un insecticida comercial. En 1935 Gerhard Schrader, Otto Bayer y Hans Kükenthal patentaban los alquil fluosulfonates como insecticidas, afirmando que resultaban más efectivos que sus análogos los aril fluorosulfonatos propuestos anteriormente por Willy Lange en 1930.

Sin embargo, Otto Bayer, director de investigación de I. G. Farben, estaba decepcionado por los resultados y decidió que Schrader trabajase en otros campos.

 

Tabún y Sarín
En el curso de un trabajo sistemático con ésteres y amidas del ácido fosfórico relacionado con el caucho sintético (también conocido como «buna») Schrader preparó varios compuestos organofosforados y envió muestras de los mismos a su colega Hans Kükenthal para que comprobase su actividad insecticida y asegurarse con ello que no se le escapaba ninguna propiedad útil de los mismos. Resultaba que algunos de estos compuestos eran altamente tóxicos, especialmente los que tenían dos grupos OH del ácido fosfórico sustituidos por sustituyentes orgánicos (tipo éster), y el otro OH sustituido un grupo ácido, por ejemplo, Cl, F, SCN, CON, etc., mientras que el doble enlace del oxígeno se mantenía o se sustituía por un átomo de azufre.

Muy probablemente Schrader debió pensar que si el fósforo, siguiente elemento al azufre en la tabla periódica presentaba propiedades químicas similares al azufre, sería de esperar que los compuestos de fósforo también fuesen como los del azufre tóxicos para los insectos. Además los trabajos realizados años antes por Willy Lange y su estudiante Gerda von Krüger cuando ésta trabajaba sobre los fluorofosfatos como parte de su tesis doctoral apoyaban este razonamiento. En 1932, en la Universidad de Berlín, Willy Lange y Gerda von Krueger sintetizaban los primeros miembros de la familia de los fosforofluoridatos de dialquilo, el fosforofluoridato de dimetilo, FP(O)(OCH3)2 y el fosforofluoridato de dietilo, FP(O)(OCH2CH3)2, y ellos mismos experimentaban sus efectos tóxicos:

«resulta interesante el fuerte efecto de los ésteres alquílicos del ácido monofluorofosfórico sobre el organismo humano. Los vapores de estos compuestos tienen un agradable olor fuertemente aromático. Pero unos minutos después de la inhalación, se siente una gran presión en la laringe, asociada con disnea. Luego se sufre una disminución de la consciencia y una hipersensibilidad dolorosa del ojo frente a la luz. Estos síntomas tardan varias horas en disminuir. Al parecer no son causados por productos ácidos de la descomposición de los ésteres y son probablemente atribuibles a los propios fosforofluoridatos de dialquilo.»

Prepararon otros homólogos, el fosforofluoridato de dipropilo y el fosforofluoridato de dibutilo y comprobaron que actuaban de igual manera, en cantidades también muy pequeñas. Lange pensó que estos compuestos podrían ser útiles para el control de plagas y se los ofreció a la I. G. Farben para su evaluación, pero la empresa en aquel momento no parecía tener mucho interés en estos temas.

Schrader y su equipo procedieron a la síntesis de diferentes compuestos de fósforo pentavalente, con sus cuatro enlaces (uno de ellos un doble enlace) unidos a diferentes átomos o grupos de átomos. Algunos de estos compuestos mostraron una buena actividad como insecticidas de contacto, por ejemplo una solución acuosa de los mismos al 0,2 % rociada sobre los pulgones de una planta acababa con todos ellos. En 1935 Gerhard Schrader and Otto Bayer presentaban en Alemania, Estados Unidos, Inglaterra y Suiza una patente sobre los difluoruros dialquilamidofosfóricos para ser utilizados como insecticidas («Dialkylaminophosphorous fluorides and a process for preparing the same«):

F2PONR2Estructura de los difluoruros dialquilamidofosfóricos, donde X corresponde a oxígeno o azufre, y R corresponde a un radical alquílico con 1-3 átomos de carbono.

Schrader y su equipo emplearon mucho tiempo en la búsqueda de estructuras similares que aportasen mejores resultados, descartando los candidatos con bajo poder insecticida, mala estabilidad, bajo rendimiento sintético o dificultades de suministro en las materias primas.

Puesto que el ácido ciannhídrico tenía en su molécula el grupo ciano (-CN) y era tóxico, la incorporación de este grupo a una molécula, debería conferir a la misma las propiedades tóxicas del grupo ciano. Schrader decidió incorporar el grupo ciano a la estructura de los compuestos de fósforo con los que trabajaba.

Para ello trataba el dicloruro dimetilamidofosfórico (dimethylamidophosphoric dicloride) con cianuro sódico en etanol en un intento de obtener el correspondiente dicianuro dimetilamidofosfórico:

Tabunsin2Después de realizar una primera síntesis en noviembre de 1936, él mismo comenzó a experimentar algunos efectos fisiológicos altamente desagradables, como dolor de cabeza, falta de concentración y dificultad para respirar. También notó una marcada atenuación de su campo de visión y dificultad de acomodación visual. Mirándose al espejo descubrió que sus pupilas no se dilatan como deberían en respuesta a condiciones de escasa luz. Durante los días siguientes, su estado de salud empeoró y tuvo que pasar dos semanas en el hospital antes de que su visión se recuperara completamente. Después de recibir el alta médica Schrader pasó unos días en casa de sus padres para recuperarse totalmente, y volver a su laboratorio poco antes de Navidad, para continuar la investigación de los compuestos de fósforo con cianuro.

El 23 de diciembre de 1936, trataba el dicloruro dimetilamidofosfórico (dimethylamidophosphoric dicloride) con cianuro sódico en etanol en un intento de obtener el correspondiente dicianuro dimetilamidofosfórico. Sin embargo, el compuesto obtenido fue el N,N-dimetil fosforamidocianidato de O-etilo, más conocido como Tabun:

Tabunsin1Terminada la síntesis, la destilación del producto final producía un líquido claro, descolorido, con un olor débil de manzanas, que Schrader denominó preparación 9/91. Dio una pequeña muestra de la sustancia a Kükenthal, que encontró que una solución de la misma, extremadamente diluida (1:200000), era capaz de acabar por contacto con la totalidad de los pulgones. La preparación 9/91 era cien veces más potente que el compuesto original, y mucho más eficaz que cualquier otra sustancia que el grupo de investigación de Schrader hubiera desarrollado. También quedó claro que los síntomas desagradables que Schrader había experimentado en noviembre habían sido causados por la exposición a esa nueva sustancia. Schrader y Kükenthal solicitaron la patente de este nuevo tipo de insecticida.

A pesar de su olor suave y afrutado que inducía a pensar en que era algo inocuo, en enero de 1937, una pequeña gota derramada producía de nuevo en Schrader, y en su ayudante Karl Küpper, miosis y dificultades respiratorias. Schrader decidió enviar una muestra a Eberhard Gross director de higiene industrial de IG Elberfeld para la realización de estudios in vivo en animales para comprobar su toxicidad. El informe de Eberhard Gross sobre la sustancia Le-100 como así había renombrado a la preparación 9/91 (Le provenía de Leverkusen) indicaba una elevada toxicidad en humanos, que para decepción de Schrader la descartaba como insecticida.

Un decreto nazi de 1935 requería que se informase de todo descubrimiento de interés militar, y así lo hizo la IG Farben. A instancias de Leopold von Sicherer y Wolfgang Wirth de la División 9 del Departamento de Ensayo y Desarrollo de Armas se solicitaba un informe detallado de la sustancia Le-100. Schrader describió la síntesis y propiedades del Le-100 a Leopold von Sicherer, al coronel Ernst Rüdiger von Brüning de la División 9 y a Hermann Van der Linde jefe del Laboratorio de Protección de Gas del Ejército. Estos quedaron impresionados por las propiedades del Le-100, que se convertía en el primer agente neurotóxico de guerra con el nombre de Tabun, palabra inventada sin significado alguno. No obstante para ocultar la identidad del Tabún se emplearon otros nombres en clave, como Gelan, Trilon 83 o T-83 (los trilones eran detergentes) o Stoff 100, y más tarde recibiría por los aliados el acrónimo de GA.

A Schrader el descubrimiento del tabún le valió el reconocimiento de la IG Farben. En noviembre de 1937, a petición del Heinrich Hörlein, fue transferido de Leverkusen a un nuevo laboratorio en Elberfeld, donde continuó su investigación en el más estricto secreto. Aunque el ejército alemán ofreció dar Schrader un contrato para el desarrollo de un proceso de producción a escala industrial del tabun, Hörlein rechazó la oferta, pues la administración de la IG Farben era reacia a involucrarse en la guerra química por diversas razones (escaso beneficio económico y mala imagen). Por consiguiente, a Schrader le encomendaron se concentrase en el desarrollo de insecticidas agrícolas.

En el curso de experimentos para el intercambiar el cloro del dicloruro dimetilamidofosfórico por flúor, en presencia de alcohol con fluoruro de sodio, Schrader observó para su sorpresa que no se había obtenido el correspondiente difluoruro dimetilamidofosfórico, sino el éster dietílico del ácido fluorofosfórico, pero con un rendimiento mucho mejor que el obtenido en una síntesis diferente por Lange y Krueger. De manera que se lanzó a la tarea de sintetizar diferentes ésteres del ácido fluorofosfórico, por ejemplo, homólogos del tipo de compuestos que Lange y Krueger habían descrito en 1932-33 (entre ellos el fosfofluoridato de diisopropilo, más conocido como DFP). En agosto de 1938 Schrader y Kükenthal presentaban su patente, mantenida en secreto hasta septiembre de 1951, que a pesar de lo que algunos pudieran pensar, no se refería al sarín o compuestos similares al sarín, sino a insecticidas de ésteres del ácido fluorofosfórico.

Mientras tanto, trabajando en su laboratorio en Elberfeld, Schrader desarrolló una nueva familia de insecticidas reemplazando el grupo cianuro en Tabun con un átomo de flúor y añadiendo un enlace fósforo-carbono, donde el carbono correspondía a un grupo metilo.

A finales de 1938, Schrader sintetizó uno de estos compuestos organofosforados con fluór y un enlace P-C, que resultó ser sorprendentemente tóxico para los insectos. Las pruebas de toxicidad posteriores que Gross realizó sobre mamíferos demostraron que la nueva sustancia era de cinco a diez veces más tóxica que el tabun en perros, y dos veces más tóxica en los monos, descartándose por ello su uso como insecticida comercial. Schrader asignó a esta sustancia el código 146, y a comienzos de 1939 Gross envió su informe toxicológico a la Oficina de Guerra Alemana. Schrader tuvo que describir la síntesis y propiedades de la sustancia 146 al personal del Laboratorio de Protección de Gas del Ejército, que inmediatamente asignó un nutrido grupo de químicos para su estudio y desarrollo de un proceso de fabricación industrial.

Sarinsin1

Los oficiales del Laboratorio de Protección de Gas del Ejército denominaron a la sustancia 146 como SARIN, acrónimo derivado de las letras de los nombres de las cuatro personas claves implicadas en su desarrollo: los químicos Gerhard Schrader y Otto Ambros de la IG Farben y el coronel Ernst Rüdiger von Brüning y Hermann Van der Linde de la Oficina de Artillería del Ejército. Al igual que ocurrió con el tabún, al sarín se le asignarían diversos nombres en clave para ocultar su identidad, como Trilon 46, T144 o Gelan III, y más tarde recibiría por los aliados el acrónimo de GB.

Finalizada la II Guerra Mundial Schrader fue interrogado para ver si había estado involucrado en crímenes de guerra, quedando rápidamente absuelto. Schrader fue uno de los que más colaboró en estos interrogatorios, hasta el punto que se le ofrecería seguir trabajando en sus estudios sobre compuestos organofosforados en el Reino Unido. Schrader ya libre declinaría la oferta y seguiría trabajando en la empresa Bayer en la búsqueda de nuevos insecticidas.

Schrader siempre dedicó su talento y esfuerzos a la búsqueda de nuevos y más eficaces insecticidas, y a lo largo de su vida presentó numerosas patentes sobre pesticidas, cuyos nombres todo el mundo ha oido alguna vez, por ejemplo, el Schradan u OMPA, el pirofosfato de tetraetilo, el Bladan o TEPP, el paration, el dimefox, el paraoxon, el potasan, el cumafós, el metasystox, el disulfoton, etc.

Schrader fallecía el 10 de abril de 1990 en la localidad alemana de Cronenberg en Wuppertal, en la Renania del Norte-Westfalia.

Durante toda su vida Schrader confió en que sus investigaciones permitirían avanzar en la lucha contra el hambre en el mundo, descubrió y patentó muchos pesticidas que contribuyeron, y aún hoy contribuyen, a ello, pero por desgracia, Schrader es más conocido por su descubrimiento accidental de los agentes neurotóxicos de guerra.

 

Referencias

  1. Armas químicas: La ciencia en manos del mal, René Pita Pita, Plaza y Valdés Editores, 2008
  2. War of Nerves: Chemical Warfare from World War I to al-Qaeda, Jonathan Tucker, Pantheon Books, 2006
  3. Bayer AG: Corporate Crimes https://corporatewatch.org/company-profiles/bayer-ag-corporate-crimes
  4. Monofluorophosphate History, http://www.fluoride-history.de/p-mfp.htm
  5. Chemical warfare agents: chemistry, pharmacology, toxicology, and therapeutics, James A. Romano Jr., James A. Romano, Harry Salem, Brian J Lukey, Brian J. Lukey, Harry Salem, CRC Press, 2007
  6. A higher form of killing-The Secret History of Chemical and Biological Warfare, Robert Harris & Jeremy Paxman, Random House Trade Paperbacks, 1982
  7. Best Synthetic Methods: Organorganophosphorus (V) chemistry, Christopher M. Timperley, Elservier Ltd., 2015
  8. Fluorine chemistry at the millenium-Fascinated by fluorine, R.E. Banks, Elsevier Science Ltd., 2000
  9. The Chemistry of Organophosphorus Pesticides, C. Fest & KJ. Schmidt, Springer-Verlag, 1982