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VR, el VX ruso

Tras el descubrimiento de los agentes neurotóxicos tabún, sarín y soman, conocidos como agentes neurotóxicos de la “serie G” (GA, GB y GD, respectivamente), la Segunda Guerra Mundial finalizó con la rendición de Japón el 15 de agosto de 1945, tras el lanzamiento el 6 y 9 de agosto de 1945 de las bombas nucleares sobre las localidades japonesas de Hiroshima y Nagasaki. A partir de ese momento la guerra química perdió interés en favor de la guerra nuclear1.

Sin embargo la industria química continuó la búsqueda de nuevos pesticidas pues se requería un sustituto del DDT para el cual estaban apareciendo resistencias. En 1952, Ranajit Ghosh y J. F. Newman, dos químicos ingleses de la empresa ICI (Imperial Chemistry Industries), que trabajaban con ésteres organofosforados de 2-aminoetanotioles, sintetizaron el amitón o tetram (fosforotioato de O,O-dietilo S-[2-(dietilamino)etilo], CAS 78-53-5), un potente insecticida sistémico, persistente, soluble en agua1. El amitón, patentado en noviembre de 1952, fue comercializado en 1954 pero pronto tuvo que ser retirado del mercado por su toxicidad en mamíferos (LD50 oral en ratas ~3 mg/kg)2.

En 1947 científicos estadounidenses, británicos y canadienses firmaron el Acuerdo tripartito ABC (Tripartite Agreement ABC) que permitió a los tres países compartir sus recursos e información. Anualmente, en sus conferencias ABC (América-Gran Bretaña-Canadá) combinaban la experiencia británica, con los recursos estadounidenses y los campos de ensayo canadienses3.

En la Conferencia ABC de 1953 Gran Bretaña presentaba el amitón (código VG) y una serie de derivados, denominados «serie C11», que podrían ser utilizados como armas químicas. Estados Unidos renombró la «serie C11» como «serie V» y sus científicos del Edgewood Army Chemical Center sintetizaron hasta cincuenta moléculas distintas. En febrero de 1957, el Mando de Investigación y Desarrollo del Ejército normalizó el VX (metilfosfonotiolato de O-etilo y de S-2-diisopropilaminoetilo) como arma, al considerarlo el más apropiado para su empleo en combate, por sus propiedades físico-químicas y toxicológicas, y para ser producido a gran escala1.

En 1957, los servicios de inteligencia de la Unión Soviética obtuvieron información acerca de los agentes neurotóxicos de la serie V, y en los años sesenta desarrollaron un agente similar, conocido como VX-R, VX ruso, R-33 o agente 3311. En diciembre de 1972 dio comienzo la producción a gran escala del VX ruso, en Novocheboksarsk (Chuvashia), que finalizaría en 19871.

El VR

El VR (VX ruso, V-gas soviético, Sustancia 33, R-33, Agente “Noviembre”) es un agente neurotóxico persistente, de la serie V, incluido en la Lista 1A.3 de la Convención para la prohibición de las Armas Químicas (CAQ). La lista 1A.3 es una familia muy numerosa, que incluye más de 200 000 agentes similares (S-2-dialquil (metil, etil, propil (normal o isopropil)) aminoetilalquil (metil, etil, propil (normal o isopropil)) fosfonotiolatos de O-alquilo (H ó <C10, incluidos cicloalquilos) y sus sales alquilatadas o protonadas correspondientes4,5,6,7,8.

VX CAS 50782-69-9 VR CAS 159939-87-4 C-VX CAS 468712-10-9

El VR es el metilfosfonotiolato de O-(2-metilpropilo) y de S-(2-diisopropilamino)etilo, de fórmula molecular C11H26NO2PS, peso molecular 267,368 g/mol y número CAS 159939-87-4.

El VR está además estrechamente relacionado (es un isómero estructural) con los agentes neurotóxicos persistentes VX (desarrollado por británicos y americanos) y C-VR (VX chino). Los tres agentes son metilfosfonotiolatos, tienen la misma fórmula molecular y el mismo peso molecular, pero tienen distinta fórmula estructural, y difieren ligeramente en sus propiedades físico-químicas y toxicológicas.

Se han propuesto muchas hipótesis para explicar por qué el VX ruso (VR) es un isómero estructural del VX occidental. Hay quien mantiene que esta diferencia se debe a la falta de los medios técnicos necesarios para la compleja síntesis del VX, mientras que otros achacan esta diferencia al hecho de que los servicios de espionaje rusos no fueron capaces de conseguir la estructura tridimensional exacta del VX y solo fueron capaces de obtener la fórmula empírica. Otras fuentes lo atribuyen a la importante investigación llevada a cabo sobre los agentes químicos similares al Amitón y al VX, que condujo al hallazgo de una molécula más toxica que el propio VX11.

El VR también tiene otros isómeros estructurales muy parecidos, por ejemplo, el metilfosfonotioato de O-(2-metilpropilo) y de O-(2-diisopropilamino)etilo, CAS 172825-49-9, y el metilfosfonotiolato de O-(2-diisopropilamino)etilo y de S-(2-metilpropilo), recogidos ambos en la Lista 2B.4 de la CAQ, por tener un grupo metilo unido directamente al átomo de fósforo:

VR, metilfosfonotiolato de O-(2-metilpropilo) y de S-(2-diisopropilamino)etilo, CAS 159939-87-4 metilfosfonotioato de O-(2-metilpropilo) y de O-(2-diisopropilamino)etilo, CAS 172825-49-9 metilfosfonotioato de O-(2-diisopropilamino)etilo y de S-(2-metilpropilo)

Al igual que el VX, el VR y el C-VX presentan estereoisómeros como consecuencia de la diferente distribución espacial de los enlaces en el átomo de fósforo:

 P(R) CAS 1644559-28-3 P(S) CAS 1644559-27-2

El desarrollo del VR comenzó a finales de la década de 1950 por parte de un equipo del Instituto de Investigación Científica nº 42 (NII-42) de la Unión Soviética. Sergei Zotovich Ivin, Leonid Soborovsky e Iya Danilovna Shilakova desarrollaron el VR y tras finalizar el trabajo en 1963 recibirían el Premio Lenin por su logro. Más tarde, un equipo liderado por Nikolai Kuznetsov desarrolló un sistema binario para el VR que constaba de dos precursores menos tóxicos, que se mezclaban durante el vuelo de la munición para formar el agente VR, y por este trabajo fueron galardonados con el Premio Lenin de 19904,10.

En 1972, los soviéticos levantaron una planta de fabricación de VR en Novocheboksarsk, una ciudad de la república de Chuvasia. La URSS llegó a producir en sus instalaciones 15 557 toneladas de VR según su declaración ante la Organización para la Prohibición de las Armas Químicas (OPAQ)4.

El 27 de septiembre de 2017, la Federación de Rusia completó, bajo verificación de la OPAQ, la destrucción de sus 39 967 toneladas métricas de armas químicas12

RVX es un líquido transparente, incoloro, de textura parecida a la glicerina, de punto de fusión 35,0 °C y punto de ebullición 294,7 °C. El VR es poco soluble en agua (menos del 5% a 20 °C) y fácilmente soluble en disolventes orgánicos. El producto técnico puede ser de color amarillo a marrón oscuro y el olor es semillas de girasol fritas.

La tabla siguiente muestra los valores, para el VX, el VR y el C-VX, de algunas de sus propiedades físicas13:

Propiedad VX VR (RVX) C-VX (EA 6043)
Presión de vapor a 25 °C (en Pa) 1,17 × 10–1 8,40 × 10–2 3,291 × 10–2
Presión de vapor a 25 °C (en torr) 8,78 × 10–4 6,30 × 10–4 2,469 × 10–4
Volatilidad a 25 °C (en mg/m3) 12,6 9,06 3,550
Punto de ebullición (en °C) 291,6 294,7 306,1
Densidad a 25 °C (en g/mL) 1,0083 1,0064 1,0125
Viscosidad a 25 °C (en cSt) 10,09 8,58 9,29
Tensión superficial a 25 °C (en dina/cm) 30,20 26,89 22,68
Entropía de vaporización (en J/mol*K) 113,5 116,2 111,9

En lo referente a la volatilidad (los valores están expresados en mg/m3) el VR parece ser algo menos volátil que el VX, pero ambos son más volátiles que el C-VX14,15:

Temperatura °C VX VR C-VX
-5 0,337 0,237
0 0,662 0,467 0,125
5 1,26 0,892
10 2,34 1,66 0,528
15 4,20 2,99
20 7,38 5,27 1,94
25 12,6 9,06 3,55
30 21,2 15,2 6,32
40 55,7 40,6 18,6

Los métodos de detección e identificación empleados para el VX podrían ser empleados también para el VR y para el C-VX. Los papeles indicadores, los tubos colorimétricos para ésteres organofosforados, los detectores de fotoionización con lámparas de 10,6 eV o de 11,7 eV, y los detectores de fotometría de llama (AP2C y AP4C) se comportan de igual manera para cualquiera de los tres agentes (recuerde que VX, VR y C-VX son metilfosfonotiolatos isómeros estructurales con el mismo peso molecular).

En el caso de los detectores de espectroscopía de movilidad iónica (IMS), puesto que los tres agentes tienen el mismo peso molecular, si los agregados iónicos se comportasen de igual manera, los tres agentes se detectarían conjuntamente. Puesto que sus estructuras químicas son ligeramente diferentes podría ocurrir que los agregados iónicos pudieran ser diferentes, y que pudieran diferenciarse. Es necesario que el fabricante confirme lo que su equipo es capaz de detectar (probablemente detecte los tres agentes como si se tratase de un único agente).

Los espectros de masas si son claramente diferentes debido a los diferentes grupos alquilo unidos al átomo de nitrógeno, isopropilo en el caso del VX y etilo en el caso del VR y del C-VX:

Espectro de masas del VX, por impacto electrónico

Espectro de masas del VR, por impacto electrónico

 

Espectro de masas del C-VX, por impacto electrónico

 

En lo referente a la toxicidad, no parece sin embargo que el VR sea más tóxico que el VX, como se muestra en la siguiente tabla comparativa:

Toxicidad VX VR
DL50 (subcutánea, en cobayas)16,17,18 8,9 µg/kg 11,3 µg/kg
DL50 (percutánea, en ratas, 4 horas)19 >0,15 mg/kg >0,50 mg/kg
DL50 en cerdos (percutánea, en cerdos, 6 horas)20 62 µg/kg 100 µg/kg

La toxicidad aguda del VR se debe principalmente a la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) periférica porque tanto el VX como el VR (isómero estructural del VX) penetran muy mal a través de la barrera hematoencefálica debido a su estructura química. Por lo tanto, los signos clínicos agudos después de la administración de VX o de VR están causados principalmente por la inhibición de AChE periférica y la acumulación posterior de acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos y muscarínicos periféricos (músculos esqueléticos, diafragma, corazón, eritrocitos). Una vez en la sangre el VR inhibe muy rápidamente la AChE eritrocitaria, incluso más eficientemente que el VX. La butilcolinesterasa (BChE), que resulta mucho menos inhibida por el VR, no es el mejor biomarcador en este caso, pero su inhibición permite confirmar fácilmente la presencia persistente del agente tóxico en el torrente sanguíneo. El fenómeno conocido como “envejecimiento” (“aging”) tarda más en producirse para el VR que para el VX, y la reactivación espontánea de la colinesterasa es más rápida para el agente ruso. Las oximas tienen una acción muy variable sobre el VR y ligeramente diferente de la del VX, lo cual es particularmente evidente para 2-PAM, que resulta ineficiente en el caso del VR. De la oximas comerciales, la HI-6 parece ser la más apropiada para el VR, prefiriéndose además el midazolam o la escopolamina, en vez del diazepam, como anticonvulsivantes11,21.

Recuerde que por tratarse de un agente muy persistente, a estas medidas terapéuticas debe añadirse una cuidadosa y efectiva descontaminación.

 

Referencias

  1. “Armas químicas, la ciencia en manos del mal”, Rene Pita, Plaza Valdes, 2008
  2. “Pesticides, preparation and mode of action”, R. Cremlyn, J.Wiley, 1978
  3. “America’s Struggle with Chemical-biological Warfare”, Albert J. Mauroni, Greenwood Publishing Group, 2000
  4. “VR (nerve agent)”, https://en.wikipedia.org/wiki/VR_(nerve_agent)
  5. “Convention on the prohibition of the development, production, stockpiling and use of chemical weapons and on their destruction”, https://www.opcw.org/sites/default/files/documents/cwc/cwc_en.pdf
  6. “Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents”, Ramesh C. Gupta, “CHAPTER 10 Russian VX”, Vladimir Rembovskiy, Andrey Radilov y otros, 2nd Ed., 2015
  7. “Compendium of Chemical Warfare Agents”, Steven L. Hoenig, Springer, 2007
  8. “Handbook of Chemical and Biological Warfare Agents”, D. Hank Ellison, 2nd Ed, CRC Press, 2008
  9. “Historical Dictionary of Nuclear, Biological, and Chemical Warfare”, B. C. Garrett & J. Hart
  10. “War of Nerves, Chemical Warfare from WWI to Al-qaeda”, Jonathan B. Tucker, Anchor Books, 2006
  11. “Le VR, version russe du neurotoxiqueorganophosphoré VX”, A.-C. Cuquel, F. Dorandeu, F. Ceppa, C. Renard & P. Burnat, Ann Pharm Fr, Volume 73, Issue 3, May 2015, Pages 180-189.
  12. “Rusia marca la diferencia”, J.Domingo, 2 de octubre de 2017, http://cbrn.es/?tag=armas-quimicas
  13. “Thermophysical Properties and Spectral Characterization of EA 6043”, P. L. Abercrombie-Thomas, A. Brozena, J. H. Buchanan y otros, ECBC-TR-1269, April 2014, https://apps.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/a610760.pdf
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  15. “Vapor pressure of russian VX”, J. H. Buchanan, A. B. Butrow, P. L. Abercrombie, L. C. Buettner & D. E. Tevault, ECBC-TR-480, June 2005, http://www.dtic.mil/dtic/tr/fulltext/u2/a447993.pdf
  16. “Characterization and treatment of the toxicity of O-isobutyl S-[2-(diethylamino)ethyl] methylphosphonothioate, a structural isomer of VX, in guinea pigs”, D. Maxwell, K. M. Brecht & I. Koplovitz. J. Am. Coll. Toxicol.15 (Suppl. 2):78–88,1997.
  17. “Pharmacological antagonism of lethal effects induced by O-isobutyl S-[2-(diethylamino)ethyl] methylphosphonothioate”, F.-C. T. Chang, B. E. Hoffman & S. DeBus, Drug and chemical toxicology, 25(3), 321–337 (2002)
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  20. “The therapeutic use of localized cooling in the treatment of VX poisoning”, T.W. Sawyer, J. Mikler, F. Worek, G. Reiter, H. Thiermann, C. Tenn, K. Weatherby, S. Bohnert, Toxicol Lett 2011;204:52-6.
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